Kuruluşunda Fransızların önemli görevler üstlendiği Mekteb-i Sultani (Galatasaray Lisesi) 1 Eylül 1868 yılında Sultan Abdülaziz’in katıldığı bir törenle faaliyete başladı.
Dönemin Paris büyükelçisi ile Hariciye Nazırı Fuad Paşa’nın çabalarıyla kurum Fransa’daki lise eğitimi örneğiyle öğrenci yetiştirdi. Öğrenciler arasında Katolik, Ortodoks ve Musevi öğrenciler de oldu. Öğrenciler dil durumlarına göre Fransızca ya da Türkçe hazırlık okudu. Ayrıca Farsça, Arapça, İtalyanca, Latince, Rumca, Ermenice ve Almanca dersleri isteğe bağlı olarak seçmeli ders statüsüne getirilirken, piyano ve keman dersleri de programa dahil edildi.
Mustafa Kemal Atatürk, 1920 yılında Ankara’da, Nutuk’un Vesikalar / Belgeler bölümünde yer alan, okuldan bahsettiği tek konuşması şöyledir:
Tekrar ediyorum, aleyhimizde serd edilen mütâlaat yanlıştır. Bu hakikat tarihen ve mantıkan sâbittir. Bu hususu yalnız garba değil, hatta vatandaşlarımıza da ehemmiyetli bir surette ihtar etmek lüzumunu hissediyorum. Çünkü nadirattan olmakla beraber teessüfle işitiyoruz ki milletin tarihini okumamış veya hiss-i milliden mahrum kalmış olması lâzımgelen bazı şahıslar, ecnebilerin aleyhimizde serd ettikleri ithâmâtı reddetmedikten başka vatanlarını, milletlerini kabahatli göstermekten çekinmiyorlar. Hâlâ bugün, Sultani Mektebi’nin salonlarını aleyhimizde konferans verdirmek için ecnebilere küşâde bulunduranlar var, bu gibilere lânet… (Büyük Nutuk, 220. Vesika – Mustafa Kemal ATATÜRK)
1924 yılında kurum, Galatasaray Lisesi adıyla ve Cumhuriyet devrimlerine uygun olarak eğitime başladı. Teneffüslerde Fransızca konuşma zorunluluğu kaldırıldı ve genel kültür dersleri Türkçe verilmeye başladı.
1968 yılında Mekteb-i Sultani’nin kuruluşunun 100. yılı nedeniyle dönemin Fransa Cumhurbaşkanı Charles de Gaulle Galatasaray lisesini ziyaret etti.
1975 yılında ise kurum, anadolu lisesine dönüştürüldü. 14 Nisan 1992 tarihinde Fransa Cumhurbaşkanı François Mitterrand ile Türkiye arasında imzalanan protokolle ilkokul ve üniversite eğitimini de kapsayan Galatasaray Eğitim Öğretim Kurumu hayata geçirildi.
Türkiye’nin en eski eğitim kurumlarından biri olan Galatasaray Lisesi, Türkiye Cumhuriyeti Millî Eğitim Bakanlığı, Fransa Hükümeti ve Galatasaray Vakfı’nca resmen tanınmış bir kurumdur.
Galatasaray Eğitim ve Öğretim Kurumu, 1994 yılında Resmi Gazete’de yayınlanarak yürürlüğe giren kanunla Galatasaray Üniversitesi’ne dönüşmüştür. Kurum üniversite statüsünü almasına rağmen, entegre eğitim ve öğretim kurumu olma özelliğini koruyarak, Galatasaray Lisesi ile ona bağlı ilkokul ve Rektörlüğe bağlı öğretim birimleri olarak tanımlanmıştır.